國(guó)內(nèi)膜微濾技術(shù)應(yīng)用于中成藥制備的研究
膜分離技術(shù)因其高效、節(jié)能等優(yōu)勢(shì)，正日益在中藥制劑中得到應(yīng)用。特別是膜微濾，在中藥制備中的應(yīng)用與研究，正受到國(guó)內(nèi)膜分離和中藥研究領(lǐng)域科技工作者的廣泛關(guān)注，已發(fā)表論文20余篇。本文就國(guó)內(nèi)近幾年膜微濾在中藥制備中的研究與應(yīng)用作一綜述，以促進(jìn)中藥的現(xiàn)代化生產(chǎn)，使之早日走向世界。
1、基本概況
膜微濾（MF）是膜分離技術(shù)的重要組成部分，是一種精密過濾技術(shù)，主要基于篩分原理，它的孔徑范圍一般為0.1～75µm，介于常規(guī)過濾和超濾之間。從20世紀(jì)50年代至今，世界膜微濾技術(shù)得到了迅速的發(fā)展，應(yīng)用范圍從實(shí)驗(yàn)室的微生物檢測(cè)急劇發(fā)展到制藥、醫(yī)療、航空航天、生物工程、微電子、環(huán)境檢測(cè)、飲料和飲用水深度處理等廣闊的領(lǐng)域，全世界MF膜的銷量，一直居于領(lǐng)先地位。我國(guó)微濾膜的研究始于20世紀(jì)70年代初，目前已在工業(yè)純水、超濾水的終端過濾、礦泉水、純凈水的除菌過濾、大輸液用水的過濾和家用凈水器等領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用，已初步形成我國(guó)自己的微濾產(chǎn)業(yè)。
中藥是我國(guó)的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，由于中藥的成分非常復(fù)雜，含有大量的鞣質(zhì)、蛋白、淀粉、樹脂等無藥效的大分子。而現(xiàn)在中藥的生產(chǎn)大多為傳統(tǒng)工藝，如水醇法、改良明膠法等，生產(chǎn)成本高生產(chǎn)周期長(zhǎng)，易降低藥效，雜質(zhì)含量高，澄清度低，穩(wěn)定性差。膜微濾能有效地去除比膜孔大的微粒子和微生物，而且在分離時(shí)不受熱、具有能耗低、無二次污染、分離效率高等特點(diǎn)，在中藥工業(yè)中既可用于中藥液體制劑的澄清，又可用于中藥的精制。隨著膜微濾在中藥制備中的應(yīng)用與研究，必將推動(dòng)中藥工業(yè)現(xiàn)代化的進(jìn)程。
2、應(yīng)用與研究近況
2.1 中藥液澄清
趙宜江采用南京化工大學(xué)膜科學(xué)技術(shù)研究所研制的陶瓷微濾膜，研究開發(fā)澄清中藥提取液的陶瓷膜錯(cuò)流過濾技術(shù)，通過對(duì)江蘇省中醫(yī)藥研究所提供的復(fù)方提取液進(jìn)行澄清處理，考察了澄清效果；研究了操作壓差、流速等條件對(duì)膜通量的影響；對(duì)膜污染機(jī)理進(jìn)行了初步分析，取得了良好的效果。研究表明，采用陶瓷微濾膜進(jìn)行中藥提取液的澄清是極有前途的新技術(shù)。為中成藥工業(yè)的技術(shù)革新提供了一條新的、可行的途徑。采用陶瓷微濾膜錯(cuò)流過濾技術(shù)澄清中藥水提液，不僅顯示了技術(shù)上的可行性，也顯示了技術(shù)上的優(yōu)越性。其優(yōu)點(diǎn)在于：適用范圍廣，使用壽命長(zhǎng)；微粒、亞微粒及懸浮雜質(zhì)等去除徹底，滲透液質(zhì)量好；膜再生方便且可蒸汽原位消毒。澄清后的藥液可直接超濾處理，由此可開發(fā)出中成藥制備的膜分離工藝；無需超濾處理的口服藥液經(jīng)澄清后便可直接灌裝為成品口服液。
敖自華等采用南京化工大學(xué)膜科學(xué)技術(shù)研究所研制的陶瓷膜，開發(fā)了銀杏水解液的陶瓷微濾膜錯(cuò)流過濾技術(shù)，通過對(duì)膜處理前后的物料特性進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)陶瓷微濾可用于銀杏水解液處理工藝，為其工業(yè)化應(yīng)用提供了新途徑。
高紅宇等用無機(jī)陶瓷微濾膜對(duì)苦參水提液進(jìn)行微濾澄清研究，對(duì)水提液微濾前后在性狀、固形物、指標(biāo)成分等方面進(jìn)行對(duì)比分析，苦參水提液微濾前均為深黃色的渾濁液體。微濾后成為顏色變淺的澄清透明液體，苦參水提液固形物去除率為39.50%，氧化苦參堿和苦參總黃酮的保留率分別為79.72%和77.23%。與70%醇沉技術(shù)比較，微濾的澄清除雜效果與醇沉法基本相近，有效成分的保留率優(yōu)于醇沉法。
2.2與水醇法比較及復(fù)合法藥液澄清
膜微濾技術(shù)與其它技術(shù)集成聯(lián)用，可充分發(fā)揮各自的優(yōu)勢(shì)，是近年中藥制備中膜微濾技術(shù)研究開發(fā)的一個(gè)重要方向。
盡管乙醇沉淀法具有澄清藥液、減少服用量等優(yōu)點(diǎn)，但也存在許多不足之處，如對(duì)除去成分選擇性差，致使中藥總固體物及有效成分損失嚴(yán)重，尤其是一些對(duì)免疫功能有重要調(diào)節(jié)作用的多糖類成分幾乎損失殆盡，影響了臨床療效；乙醇損耗量大，生產(chǎn)成本較高；工藝周期長(zhǎng)，不便于連續(xù)化生產(chǎn)；成品穩(wěn)定性差。為解決上述問題，崔元路等建立了吸附澄清-高速離心-微濾法，采用內(nèi)壓式中空纖維微濾器：聚偏氟乙烯膜，孔徑0.15µm，水通量0.5m3/h，額定工作壓力0.20Mpa（天津紡織工學(xué)院），實(shí)現(xiàn)了中藥口服液的連續(xù)無醇化生產(chǎn)。他們以菖蒲益智口服液（由人參、菖蒲、遠(yuǎn)志、茯苓等8種中藥配伍而成）為例，采用吸附澄清-高速離心-微濾法工藝生產(chǎn)，并與醇沉法和只采用吸附澄清法的工藝進(jìn)行比較，探討了工藝的可行性。結(jié)果表明，吸附澄清-高速離心-微濾法工藝生產(chǎn)的菖蒲益智口服液中人參皂苷Rg1含量高于醇沉工藝和吸附澄清工藝；總多糖含量比醇沉工藝高出4倍多，吸附澄清-高速離心-微濾法工藝省略了醇沉、回收乙醇、冷藏靜置、高溫滅菌等步聚，生產(chǎn)周期比醇沉法工藝和吸附澄清法工藝大大縮短，可以連續(xù)化生產(chǎn)，避免了反復(fù)加熱、冷卻藥液對(duì)有效成分和制劑穩(wěn)定性的破壞。
高紅寧等用陶瓷微濾膜裝置（南京化工大學(xué)膜科學(xué)技術(shù)研究所，膜材料AI2O3孔徑0.2µm，膜面積為0.4m2），研究微濾和大孔吸附樹脂聯(lián)用精制苦參水提液中總黃酮，并與醇沉和大孔吸附樹脂聯(lián)用作比較。結(jié)果表明，微濾-大孔吸附樹脂法處理的苦參水提液中總黃酮的吸附率及除雜效果優(yōu)于醇沉-大孔吸附樹脂法，而且操作簡(jiǎn)單，周期短，可以有效地除去雜質(zhì)，選擇性地保留有效成分，是中藥精制的新方法。
金萬勤等采用AI2O3陶瓷微濾膜澄清枳實(shí)、苦參水提液，并以有效成分的得率及固形物的含量與醇沉法作對(duì)比研究。研究表明，微濾的澄清除雜效果和有效成分的保留率與醇沉法基本相近，但微濾操作簡(jiǎn)單，膜的清洗方便，常溫下進(jìn)行，生產(chǎn)周期短。省去了大量乙醇試劑及濃縮蒸發(fā)過程。微濾法可替代傳統(tǒng)的醇沉法澄清枳實(shí)水煎液。另一方面，與有機(jī)高分子膜相比，由于無機(jī)陶瓷膜具有耐高溫、耐酸堿及有機(jī)溶劑，采用陶瓷膜對(duì)中藥水煎液進(jìn)行澄清處理時(shí)，煎煮液無需冷卻可直接過濾，減少了生產(chǎn)環(huán)節(jié)。
2.3中藥精制
目前中藥的精制多以成分間極性差異（溶劑沉淀或萃取、吸附分離等）為基本原理分離雜質(zhì)，存在較多不足。膜分離方法則以成分間分子量差異為分離原理，其在中藥精制中的應(yīng)用，目前主要是針對(duì)口服液或注射液，以濾除細(xì)菌、微粒、大分子雜質(zhì)（膠質(zhì)、鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、多糖）等，或脫色為主，這方面的應(yīng)用，可望取代水醇法。郭立瑋等用陶瓷膜分離儀（孔徑0.25µm，南京化工大學(xué)膜科學(xué)研究所研制），進(jìn)行了水醇法與膜分離法精制山茱萸中藥制劑的比較。他們以復(fù)方山茱萸制劑，抗厥注射液和單味山茱萸煎劑為例，比較研究不同濃度水醇法與不同孔徑微濾膜分離澄清中藥制劑對(duì)其所含成分的影響。得到（1）膜分離澄清技術(shù)可用于單味藥材的水煎液，也可用于中藥復(fù)方制劑，單、復(fù)方中山茱萸有效成分馬錢素保留情況相似；（2）從藥液去雜質(zhì)程度（固形物減少量）來分析，無機(jī)陶瓷微濾膜（0.25µm）處理藥液，其澄清效果相當(dāng)于40%醇濃度處理；（3）膜分離方法對(duì)中藥藥液中的糖類雜質(zhì)（多糖、糖蛋白等）的去除比醇沉法更有效等有意義的結(jié)論。
劉陶世，金萬勤等研究了無機(jī)陶瓷膜微濾技術(shù)精制部分單味中藥及復(fù)方水提液。對(duì)無機(jī)陶瓷膜微濾技術(shù)精制中藥水提液的效果進(jìn)行初步評(píng)價(jià)。用孔徑為0.2µm的無機(jī)陶瓷膜對(duì)部分常用單味中藥和復(fù)方的水提液進(jìn)行微濾，對(duì)水提液微濾前后在性狀、總固體、指標(biāo)成分等方面的變化進(jìn)行對(duì)比分析。表明：中藥水提液微濾前均為渾濁液體，微濾后成為顏色變淺的澄明液體，其總固體去除率為15%～38%，總固體中有效成分含量提高率為2%～30%。無機(jī)陶瓷膜微濾技術(shù)對(duì)單味中藥及復(fù)方水提液具有很好的精制效果，可減少服用量，提高有效成分含量。
劉陶世，郭立瑋等用孔徑為0.2µm的無機(jī)陶瓷膜對(duì)甘草、生地黃、當(dāng)歸、黃連、桔梗、大黃等7種根及根莖類常用中藥的水提液進(jìn)行微濾。對(duì)水提液微濾前后性狀、總固體、指標(biāo)成分等的變化進(jìn)行對(duì)比分析。對(duì)無機(jī)陶瓷膜微濾技術(shù)精制根及根莖類中藥水提液的效果進(jìn)行初步評(píng)價(jià)研究。結(jié)果表明，中藥水提液微濾前均為渾濁液體，微濾后成為顏色變淺的澄明液體，其總固體去除率為15%～38%，有效成分損失率一般小于總固體去除率。無機(jī)陶瓷膜微濾技術(shù)對(duì)根及根莖類中藥水提液具有較好的澄清除雜效果。雖然微濾法、乙醇沉淀法和高速離心法均能使中藥水提液澄清，但無機(jī)陶瓷膜微濾法工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)周期短，成本低，可不經(jīng)降溫直接微濾煎煮后經(jīng)濾布粗濾的中藥提取液。
劉陶世，郭立瑋等還用孔徑為0.2µm的無機(jī)陶瓷膜對(duì)麻杏石甘湯和熱毒凈顆粒的水提液進(jìn)行微濾，對(duì)水提液微濾前后在性狀、總固體、指標(biāo)成分等方面的變化進(jìn)行對(duì)比分析。對(duì)無機(jī)陶瓷膜微濾技術(shù)精制中藥復(fù)方水提液的效果進(jìn)行初步評(píng)價(jià)研究。研究表明，無機(jī)陶瓷膜微濾技術(shù)對(duì)麻杏石甘湯、熱毒凈顆粒水提液具有很好的澄清除雜效果。兩方水提液微濾前均為渾濁液體，微濾后成為顏色變淺的澄明液體，麻杏石甘湯總固體去除率為16.12%，麻黃堿和苦杏仁甙的損失率分別為20.11%和18.16%（70%醇沉?xí)r總固體去除率為39.42%，麻黃堿和苦杏仁甙的損失率分別為41.25%和21.39%）。與70%醇沉精制工藝比較，麻黃石甘湯微濾工藝雖然總固體去除率低，但有效成分損失較少。熱毒凈顆？偣腆w去除率為27.58%，綠原酸和大黃酸的損失率分別為18.28%和22.86%（70%醇沉?xí)r總固體去除率為37.33%，綠原酸和大黃酸的損失率分別為11.94%和25.12%）。與70%醇沉精制工藝比較，微濾工藝總固體去除率低，大黃酸損失少，但綠原酸損失大。此外，無機(jī)陶瓷膜微濾工藝對(duì)同一復(fù)方中各有效成分的損失率基本相同，而醇沉工藝因?yàn)楦饔行С煞衷谝欢舛纫掖贾腥芙庑圆煌箵p失率有很大的區(qū)別。
郭立瑋等比較陶瓷膜微濾、高速離心和醇沉3種預(yù)處理方法對(duì)AB-8樹脂吸附苦參水提液中總黃酮量及精制效果的影響。考察了陶瓷膜微濾防治樹脂毒化、提高中藥精制效果的作用。結(jié)果表明，陶瓷膜微濾法提高AB-8樹脂吸附苦參總黃酮能力強(qiáng)于高速離心法。其精制總黃酮效果優(yōu)于醇沉法。得到（1）陶瓷膜微濾可有效減輕中藥水提液對(duì)樹脂的毒化作用，提高中藥精制效果。（2）采用陶瓷膜微濾作為預(yù)處理技術(shù)對(duì)中藥水提取液直接進(jìn)行澄清處理，可有效地減少水提液中懸浮雜質(zhì)對(duì)樹脂的毒化作用，提高單位樹脂的吸附容量。（3）陶瓷膜微濾操作簡(jiǎn)單，單元操作周期短，省去了大量乙醇濃縮蒸發(fā)過程，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。（4）微濾-大孔吸附樹脂聯(lián)用技術(shù)可有效地除去雜質(zhì)，提高精制產(chǎn)物有效（指標(biāo)）成分含量，是中藥精制的新方法等結(jié)論。
現(xiàn)代研究表明，降低佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠滑膜細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子（TNF）作用是抗類風(fēng)濕藥物的作用機(jī)理之一。詹秀琴，郭立瑋等研究了微濾膜分離技術(shù)制備的清絡(luò)通痹顆粒。通過分離，培養(yǎng)3組（治療組、模型組、陽(yáng)性組）佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠膝關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞，檢測(cè)其培養(yǎng)上清中TNF的生物活性，從細(xì)胞分子水平研究微濾膜分離技術(shù)對(duì)中藥復(fù)方制劑抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎作用的影響。他們采用無機(jī)陶瓷膜微濾技術(shù)，經(jīng)臨床及體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究表明，以該技術(shù)制備的清絡(luò)通痹顆粒具有抗炎鎮(zhèn)痛、減輕臨床癥狀、調(diào)節(jié)免疫機(jī)能、抑制細(xì)胞因子異常產(chǎn)生等作用，實(shí)驗(yàn)通過體外培養(yǎng)不同組AA大鼠滑膜細(xì)胞，檢測(cè)其分泌TNF的功能，發(fā)現(xiàn)清絡(luò)通痹顆粒具抑制佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠滑膜細(xì)胞分泌TNF的作用，從而從細(xì)胞分子水平研究以植物藥為主體的現(xiàn)代中藥精制、純化技術(shù)的有效性與可行性，為探索建立可體現(xiàn)“天然復(fù)合化學(xué)庫(kù)”的“多靶點(diǎn)作用機(jī)理”的中藥精制技術(shù)提供了新的思路。
陳丹丹等用0.2µm的ZrO2無機(jī)陶瓷膜微濾，測(cè)定了膜分離前后生地黃、黃芪水提液的pH、濁度、固含物、電導(dǎo)率、ζ電位等指標(biāo)。結(jié)果表明，生地黃pH值在4.55～4.69之間、濁度由膜前的140NTU降至膜后的0.165NTU，而截留液的濁度上升至586NTU，固含物由52.8g·L-1變?yōu)闈B透液的46.0g·L-1和截留液的54.5g·L-1，電導(dǎo)由1300µs/cm下降至1200µs/cm；黃芪的pH值在5.58～5.98，濁度由膜前的376NTU降至膜后的1.2NTU，而截留液的濁度上升至877NTU，固含物由28.6 g·L-1 變?yōu)闈B透液的23.5g·L-1和截留液的28.9 g·L-1，電導(dǎo)由1430µs·cm-1下降至1270µs·cm-1。通過考察無機(jī)陶瓷膜微濾對(duì)中藥水提液物理化學(xué)性質(zhì)的影響，探索中藥水提液復(fù)雜體系在無機(jī)陶瓷膜分離過程中的微觀表現(xiàn)。得到生地黃、黃芪水提液在膜分離前后的pH、濁度、固含物、電子率及ζ電位等方面表現(xiàn)出不同的特征的結(jié)論。
3、結(jié)語
近十年膜微濾技術(shù)在我國(guó)中藥領(lǐng)域的應(yīng)用與研究的熱潮已經(jīng)形成。不僅如此，由于膜分離的優(yōu)勢(shì)，其它膜技術(shù)，如超濾、反滲透以及納濾技術(shù)等，在中藥制備中也早已有研究與應(yīng)用，隨著對(duì)醫(yī)藥產(chǎn)品質(zhì)量要求的不斷提高，中藥的現(xiàn)代化生產(chǎn)以及降低生產(chǎn)成本等需要，膜技術(shù)優(yōu)勢(shì)愈來愈明顯，將取代傳統(tǒng)的低效的技術(shù)。
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